Cancer du Poumon ALK

INTRODUCTION SUR LE CANCER DU POUMON ALK:

Le cancer du poumon représente la première cause de décès par cancer dans le monde et engendre plus de 1,8 million de décès par an  Le cancer du poumon est particulièrement fatal, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10% ou 20%.

Les cancers du poumon se divisent en deux grands groupes : les carcinomes à petites cellules dont l’incidence est en diminution et les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC ou NSCLC en anglais) qui sont composés d’Adénocarcinomes (50% des cancers du poumons) et les carcinomes Malpighiens (30% des cancers du poumon).

En 2007, une anomalie génétique pour le gène codant ALK a été décelée par M. Soda. Elle touche environ 3 à 13% des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules selon les études avec une moyenne de 5% des patients atteints d’un cancer du poumon non à petite cellule.

Même si l’on pense que le cancer du poumon est lié au tabac, selon une étude réalisée aux Etats-Unis, 15% des cancers chez les hommes et 53% chez les femmes ont lieu chez des personnes non fumeurs. Ce sont en majorité des adénocarcinomes non liés au tabac. Selon une étude réalisée entre 2000 et 2010, le taux de malades non fumeurs atteints de cancers du poumon a augmenté de 33% en France.

Lles experts estiment que pour ces patients non fumeurs les causes environnementales (pollution, radon, tabagisme passif)  ne sont en réalité responsables que d’une petite fraction des cancers chez les non-fumeurs. « Ces patients ne sont tout simplement pas assez vieux pour avoir subi le degré d’exposition typiquement associé au développement d’un cancer », a déclaré Pasi A. Jänne, docteur en médecine et directeur du centre d’oncologie thoracique de l’Institut Dana Farber, à Boston. Des études ont établi un lien entre cancer du poumon chez les non-fumeurs et d’autres facteurs – des œstrogènes aux infections virales de type papillomavirus humain – mais sans en faire la démonstration indique un article du Huffington Post.

Ces tumeurs présentent une carcinogénèse à part et sont donc une maladie relativement différente du cancer du poumon classique avec une addiction de la tumeur à une mutation, une translocation (comme dans le cas du cancer ALK) ou une amplification activatrice d’un oncogène.

POPULATION DU CANCER DU POUMON ALK :

La plupart des patients ayant un cancer du poumon ALK sont plus jeunes que la moyennes des patients ayant un cancer du poumon et principalement non fumeurs. Cela met en brèche l’idée que les cancers du poumon ne ciblent que les fumeurs. Il y aurait ainsi 40000 nouveaux cas de cancers du poumon en France n’ayant jamais fumé dont 10% des hommes frappés par un cancer du poumon et 30 à 40% des femmes.

DESCRIPTION CLINIQUE DU CANCER DU POUMON ALK :

Le cancer du poumon ALK provient principalment d’une translocation entre le gène ALK (Anaplstic Lymphoma Kynase) en 2p23 et EML4 (Echinodem Microtubule Kinase) en 2p21. Cette altération résulte d’une inversion au niveau du bras court du chromosome 2 et d’une fusion d’une région codant pour la tyrosine kinase avec différentes portions N-terminales plus ou moins tronquées du gène EML4. C’est cette altération qui est recherchée. Hormis ELM4 il existe plus de 20 partenaires de fusion ALK comme TFG et KIF5B ou NPM qui sont les plus courantes après ELM4 ainsi que TPM3, TPM4, ATIC, CLTC, MSN, MYH9, ALO17, IMT, SEC31A,et SQSTM1.

Ces réarrangements sont responsables d’une activité tyrosine kynase permanente via la dimérisation du domaine TK, indépendante de toute fixation à un ligand. Cette activité constante est responsable de la prolifération des cellules tumorales, du changement de leur cytosquelettes, de leur migration et de leur survie.

Les cellules qui présentent ce réarrangement sont dépendantes de l’activation de la kynase avec de multiples variants. On en compte 15 actuellement ce qui fait que chaque cas malade est quasiment un cas d’école même si certains variants sont bien plus présents chez les malades. Les variants ELM4/ALK les plus fréquents sont E13/A20 et E6a,b/A20. Ils représentent respectivement 33% et 29% des cas.

Les carcinomes réarrangés ALK sont majoritairement des adénocarcinomes, d’architecture solide et acinaire souvent avec des massifs cribriformes riches en cellules mucipares en bague à chaton TTF1. Parfois certains adénocarcinomes papillaires ALK sont des carcinomes malpigihiens ou adénosquameux.

Cliniquement et pathologiquement, le sous-type de cancer du poumon non à petites cellules réarrangé par ALK forme une entité distincte parmi les adénocarcinomes pulmonaires, généralement caractérisés par des patients jeunes, des antécédents de non-tabagisme ou de faible tabagisme, une mauvaise différenciation avec une structure à prédominance acineuse et un motif cellulaire mucine / chevalière sur l’analyse histologique La caractérisation des sous-types moléculaires de NSCLC a révélé que le NSCLC réarrangé par ALK a tendance à être mutuellement exclusif avec les mutations oncogènes EGFR et KRAS. En outre, des signatures d’expression de microARN uniques ont été trouvées pour distinguer le NSCLC réarrangé par ALK du NSCLC muté par EGFR et KRAS.

Les caractéristiques générales des fusions ALK qui activent la fonction ALK à travers les divers partenaires de fusion sont: (1) les régions régulatrices (par exemple des promoteurs actifs) du gène partenaire peuvent initier la transcription constitutive de l’ARN de fusion ALK entraînant une surexpression de la protéine de fusion ALK; (2) des domaines uniques dans les protéines partenaires peuvent influencer la localisation subcellulaire des protéines de fusion ALK, qui peuvent résider dans le noyau, dans le cytoplasme et sur les membranes cellulaires; et (3) la dimérisation des protéines de fusion ALK et ainsi l’activation du domaine ALK kinase par phosphorylation se produit de manière indépendante du ligand et est médiée par des domaines fonctionnels au sein du partenaire de fusion (par exemple, domaines de bobine enroulée) ou oligomérisation à des emplacements subcellulaires [ 18,19]. Depuis la découverte de l’oncogène de fusion EML4-ALK dans le cancer du poumon en 2007 , les thérapies ciblées visant à inhiber le domaine de l’ALK kinase à activation constitutive ont été le principal objectif de la thérapie anticancéreuse.

L’IMPORTANCE DU DÉPISTAGE GÉNÉTIQUE LORS D’UN CANCER DU POUMON :

Les plateformes de génétique moléculaire des cancers rattachées aux grands hôpitaux effectuent les analyses. Il est à noter que tous les établissements hospitaliers ne disposent pas d’une structure de test génétique moléculaire.

Des patients ALK ont parfois attendu longtemps avant d’être dépistés ce qui les a conduit à subir des thérapies lourdes comme la chimio ou radiothérapie.  Il est donc très important de demander de se faire tester lorsque l’on a un cancer du poumon.

Les tests sont réalisés à partir d’un échantillon de tissu provenant d’un prélèvement (ou biopsie) solide au niveau de la tumeur, sanguin ou liquide au niveau par exemple du liquide pleural si une personne a une effusion pleurale. Le prélèvement peut également être effectué à l’occasion d’une intervention chirurgicale (ou exérèse).

Deux techniques sont utilisées pour détecter les cancers du poumon ALK le test IHC et le test FISH.

La technique de référence est le test IHC (pour immunohistochimie). Ce test permet de visualiser et de localiser directement la protéine ALK dans les cellules tumorales par microscopie. Un niveau de détection élevée et une localisation dans la cellule aberrante permettent de mettre en évidence une translocation ALK. Cette technique est simple, rapide et peu coûteuse.

Le test de FISH (pour hybridation in situ en fluorescence) permet par observation au microscope d’identifier et de compter les cellules cancéreuses porteuses de la translocation ALK. Cette technique nécessite un temps de préparation et d’analyse plus long que le test IHC. L’utilisation de sondes break-apart (ou split) permet la mise en évidence d’un réarrangement d’ALK quel que soit son partenaire , mais l’interprétation du résultat est parfois difficile, surtout pour les réarrangements intrachromosomiques conduisant à une séparation des signaux FISH (indiquant un réar-rangement) parfois ténue. Les sondes dites de fusion, spécifiques de 2 partenaires connus, permettent d’identifier le partenaire de fusion d’ALK

Ils permettent, à partir d’un seul échantillon, de réaliser simultanément différentes analyses sur de nombreux gènes alliant rapidité et sensibilité ouvrant l’ère de la médecine personnalisée du cancer.

Dans le cas d’une translocation ALK, ces tests moléculaires sont indispensables pour permettre l’accès aux thérapies ciblées. Ces traitements sont principalement pris par voie orale sous forme de gélules.

TRAITEMENTS ACTUELS DU CANCER DU POUMON ALK:

Hormis la radiothérapie, la chimiothérapie, des traitements ciblés ont été développés spécifiquement pour les patients par plusieurs laboratoires dont Pfizer (Lolartinib, Crizotinib), Ariad Pharmaceutical (Brigatinib), Roche (Alecensa), Novartis (Ceritinib). Le marché des tki a connu une explosion depuis quelques années et est promis à un bel essor dans le futur.

Pour le moment, les études sont contradictoires quant à la séquence optimum des tki, certains études montrant qu’en démarrant avec un tki de première génération comme Crizotinib la durée de vie globale espérée était identique. Le principal avantage et non des moindres de commencer par un tki de seconde ou de troisième génération notamment l’Alectinib ou le Lolartinib est d’éviter la survenue de métastases cérébrales, les tki de seconde génération pénétrant mieux la barrière hémato-encéphalique.

Généralement après un certain temps de traitement avec des tki, des mutations apparaissent et qui sont différentes en fonction des patients et des la chronologie des différents tki utilisés pour le traitement. Le tableau ci-dessous résume l’efficacité des tki en fonction des mutations (tests réalisés dans une boite de Petri, des études sur l’homme sont en cours):