Lolartinib

  • par

LORLATINIB (LORVIQUA)

DEVELOPPEMENT DE LORVIQUA :

La molécule de Lorlanitib (commercialisée sous le nom marketing de LORVIQUA dans l’UE et Lorbrena aux Etats-Unis) a été développée par le groupe américain PFIZER

LORVIQUA (lorlatinib) a été approuvé par :

• Food and Drug Administration (FDA), États-Unis, le 2 novembre 2018 pour ALK (lymphome kinase anaplasique)-le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif

• Agence des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux (PMDA), Japon, le 21 septembre 2018 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé et/ou récidivant non résécable avec résistance ou intolérance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK

• Santé Canada le 20 février 2019 pour ALK (lymphome kinase anaplasique)-le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif

• Agence européenne des médicaments (EMA), UE, le 6 mai 2019 en tant que Lorviqua pour ALK (lymphome kinase anaplasique)-le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif

• Therapeutic Goods Administration (TGA), Australie, le 19 novembre 2019 en tant que Lorviqua pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)

LORVIQUA était disponible en France depuis le 18 mars 2019 sous autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte, dans l’indication en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un CPNPC ALK+ :

• non éligibles à un essai clinique en cours en France,

• ayant progressé après au moins deux lignes de traitement par inhibiteur(s) de tyrosine kinase de l’ALK.

Près de deux mois plus tard, le 6 mai 2019, LORVIQUA obtenait une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle, assortie d’une demande d’études visant à confirmer, d’une part, l’efficacité du lorlatinib chez les patients ayant progressé après alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur ALK et, d’autre part, l’efficacité et la tolérance du lorlatinib dans le traitement de 1re ligne du CPNPC ALK+.

Dans son avis du 8 janvier 2020 , la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS) a évalué l’efficacité et la tolérance de LORVIQUA sur la base de 3 cohortes parmi 7 issues d’une étude de phase I/II non comparative dans une population hétérogène en 2e ou 3e ligne et plus (Lancet Oncol 2018, abstract). Ces 3 cohortes correspondaient à l’AMM de LORVIQUA, à savoir des patients ayant rechuté après un ou deux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK +/- chimiothérapie avec un total de 139 patients.

Les patients ont reçu le lorlatinib par voie orale à la dose recommandée de 100 mg une fois par jour, de façon continue. Le critère principal d’efficacité dans la phase II de l’étude était un taux de réponse objective (TRO), incluant le TRO intracrânien (IC), conformément au comité de revue indépendant (CRI) en fonction du critère d’évaluation de la réponse tumorale modifié (RECIST modifié, version 1.1). Les critères d’évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (DDR), la DDR IC, le délai de réponse tumorale (DRT) et la survie sans progression (SSP). Les caractéristiques démographiques des 139 patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé, après un traitement par au moins un ITK-ALK de seconde génération, étaient : 56 % de femmes, 48 % de Caucasiens et 38 % d’Asiatiques ; l’âge médian était de 53 ans (intervalle : 29-83 ans) avec 16 % des patients ≥ 65 ans. L’indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion était de 0 ou 1 chez 96 % des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l’inclusion chez 67 % des patients. Sur 139 patients, 20 % ont précédemment reçu 1 ITK-ALK, à l’exception du crizotinib ; 47 % ont précédemment reçu 2 ITK-ALK et 33 % ont précédemment reçu 3 ITK-ALK ou plus.

Les principaux résultats d’efficacité pour l’étude A sont inclus dans les tableaux 3 et 4.

Concernant l’évaluation de l’efficacité chez les 139 patients, 56 ont présenté une réponse objective confirmée par le CRI, avec un DRT médian de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,6 mois). Le TRO était de 49,1 % (IC à 95 % : 35,1 ; 63,2) chez les asiatiques et de 31,5 % (IC à 95 % : 21,1 ; 43,4) chez les non asiatiques. Parmi les 31 patients ayant une réponse intracrânienne (IC) tumorale objective et au moins une métastase cérébrale mesurable à l’inclusion confirmée par le CRI, le DRT IC médian était de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,2 mois). Le TRO IC était de 54,5 % (IC à 95 % : 32,2 ; 75,6) chez les asiatiques et de 46,4 % chez les non asiatiques (IC à 95 % : 27,5 ; 66,1).

COMMENT AGIT LORVIQUA?

L’ALK appartient à une famille d’enzymes appelées récepteurs tyrosine kinases, impliquées dans la croissance des cellules et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins qui les alimentent. Chez les patients atteints de CPNPC «ALK-positif», une forme anormale d’ALK est produite qui provoque la division et la croissance des cellules cancéreuses de manière incontrôlée.

Le principe actif de Lorviqua, le lorlatinib, est un inhibiteur de la tyrosine kinase.Il agit en bloquant l’activité de l’ALK, réduisant ainsi la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.

POSOLOGIE ( À TITRE INFORMATIF, DEMANDEZ À VOTRE MÉDECIN):

Le traitement par lorlatinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 1 comprimé de LORVIQUA 100 mg.

Il convient de faire une prise de sang avant la prise afin de vérifier le taux de cholestérol et de triglycérides.

Les comprimés pelliculés de LORVIQUA sont administrés par voie orale, environ à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.

Ils doivent être avalés en entier, sans être mâchés, broyés ou coupés en deux avant d’être avalés. Ils ne doivent pas être ingérés s’ils sont brisés, fissurés ou endommagés d’une autre manière.

– en cas d’oubli : prendre la dose si retard < 4heures sinon attendre la prochaine prise.Ne prenez pas la dose double pour compenser la prise que vous avez oublié de prendre

– si vous vomissez après avoir pris une dose de lorviqua, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

Le traitement par lorlatinib est recommandé tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Une interruption des administrations ou une réduction de la posologie peut s’avérer nécessaire en fonction de la tolérance individuelle et selon les paliers suivants :

• première réduction posologique : 75 mg à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 3 comprimés de LORVIQUA 25 mg ;

• deuxième réduction posologique : 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 2 comprimés de LORVIQUA 25 mg.

Le traitement par lorlatinib devra être interrompu définitivement si le patient est incapable de tolérer la dose de 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour.

INTERACTIONS:

Attention aux interactions avec les inhibiteurs, inducteurs et substrats du CYP3A4/5

L’utilisation concomitante de lorlatinib avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 et des produits à base de jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. Il est donc recommandé d’utiliser d’autres médicaments, ayant un faible potentiel d’inhibition du CYP3A4/5.

Une diminution de la dose de lorlatinib est recommandée en cas d’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (par exemple, le bocéprévir, le cobicistat, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, la troléandomycine, le voriconazole, le ritonavir, le paritaprévir en association avec du ritonavir et de l’ombitasvir et/ou du dasabuvir, et le ritonavir en association avec de l’elvitégravir, de l’indinavir, du lopinavir ou du tipranavir).

À l’inverse, les inducteurs du CYP3A4/5 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib : leur utilisation concomitante est soit contre-indiquée, soit à éviter dans la mesure du possible, selon qu’ils sont respectivement puissants (par exemple : rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) ou modérés.

L’administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5 présentant un indice thérapeutique étroit doit être évitée car le lorlatinib réduit la concentration de ces médicaments. Il s’agit notamment de l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.

EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES :

Toxicité

Fréquence

Grade

Surveillance / Prévention

Hématologiques

Anémie Thrombopénie Neutropénie

Très fréquent

1 à 4

Surveillance de la NFS régulière

Trouble du métabolisme et nutrition

Hypercholestérolémie (HC) Hypertriglycéridémie (HT)

Très fréquent

1 à 4

Surveillance par un bilan lipidique régulier.
Prescription possible d’un hypolipémiant.
Arrêt du traitement en cas d’HC ou HT menaçant le pronostic vital (respectivement >12.92mmol/L et >11.4mmol/L)

Système Nerveux

Neuropathie périphérique

Très fréquent

1 à 4

Fenêtre thérapeutique en cas d’apparition. Adaptation possible de la posologie en fonction de la sévérité de la neuropathie.
Prescription possible d’antiépileptiques ou d’antidépresseurs.

Céphalées
Troubles de l’humeur, de la mémoire ou de l’attention

Très fréquent

1 à 4

Prescription possible d’antalgiques. Eviter les Anti-inflammatoire Non Stéroïdiens.

Cardio-vasculaire

Allongement de l’intervalle PR,
Bloc auriculo-ventriculaire (AV)

Fréquent

1 à 4

Surveillance ECG
Prescription possible de traitements cardiotoniques ou pose d’un pacemaker temporaire ou permanent.
Adaptation possible de la posologie et/ou fenêtre thérapeutique.

Gastro-intestinale

Nausées

Très fréquent

1 à 4

Surveillance de la perte de poids.
Alimentation i) fragmentée en plusieurs repas légers, ii) liquide et froide et iii) moins grasse, sans friture ou épices.
Prescription possible de traitements antiémétiques.

Diarrhées

Très fréquent

1 à 4

Alimentation pauvre en fibre avec féculents, carotte, banane et éviter fruit et légumes crus, laitage, café et alcool.
Hydratation abondante. Prescription possible de traitements anti-diarrhéiques.
Arrêt du traitement si ≥ 4 selles / jour.

Constipation, douleurs abdominales

Très fréquent

1 à 4

Alimentation adaptée riche en fibres et hydratation abondante.
Exercice physique régulier. Prescription possible de traitements laxatifs.

Cutanée

Eruptions cutanées, dermites acnéiformes Photosensibilité

Très fréquent

1 à 4

Utilisation d’un savon doux et d’un agent hydratant, séchage par tamponnement. Exposition au soleil à éviter et utilisation d’un écran total.

Prescription possible d’antibiotiques ou de corticoïdes topiques, prescription possible de cycline, d’antihistaminique ou de corticoïde par voie orale

Ophtalmologique

Trouble de la vision

Très fréquent

1 à 4

Examen ophtalmologique si troubles persistants. Adaptation posologique possible

Respiratoire

Pneumopathie interstitielle

Fréquent

1 à 4

Surveillance toux et dyspnée. Consultation médicale si majoration des symptômes. Suspension voire arrêt du traitement si aggravation.

Musculo-squelettique

Arthralgies

Très fréquent

1 à 4

Prescription possible d’antalgique

Myalgies

Très fréquent

1 à 2

Général

Oedèmes, prise de poids

Très fréquent

1 à 4

Surveillance de la prise de poids, habits adaptés avec vêtements, chaussettes et chaussures non serrés. Prescription possible de diurétiques

Fatigue

Très fréquent

1 à 4

Activités indispensables et celles qui procurent un bien-être à privilégier, activité sportive adaptée et régulière à encourager

Pancréatique

Elevation de l’amylase, de la lipase

Très fréquent

1 à 4

Surveillance par un bilan pancréatique régulier

SUIVI DES PATIENTS :

Bilan biologique
NFS et plaquettes mensuelles, bilan hydroélectrolytique et pancréatique régulier, bilan de biochimie, de coagulation, et lipidique (toutes les 2 semaines le 1er mois puis mensuel)

Surveillance clinique
Cardiaque : ECG, mesure de la FEVG et de la fréquence cardiaque avant le traitement et surveillance régulière pendant le traitement Respiratoire : toux, dyspnée ou autres symptômes évocateurs de pneumopathie

NOTICES ET AVIS D’AUTORISATION:

ETUDES SUR LE LORVIQUA :

https://www.has-sante.fr/jcms/p_3

 

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