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Alectinib (Alecensa)

DÉVELOPPEMENT d’ALECTINIB :

La molécule d’Alectinib (commercialisée sous le nom marketing d’Alecensa) a été développée par le groupe japonais Chugai racheté par Genentech et qui appartient désormais au groupe pharmaceutique suisse Roche.

L’Alectinib a été approuvé au Japon en juillet 2014 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à gène de fusion ALK positif, non résécable, avancé ou récurrent. Il a obtenu une approbation accélérée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en décembre 2015 pour traiter les patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé dont la maladie s’est aggravée après ou qui ne pouvaient pas tolérer un traitement par crizotinib (Xalkori). (approbation complète en novembre 2017).] Il a obtenu une approbation conditionnelle de l’Agence européenne des médicaments en février 2017 pour la même indication. Cela signifie que des études supplémentaires sont attendues pour confirmer un rapport bénéfice / risque positif.  Les approbations reposaient principalement sur deux essais: dans un essai japonais de phase I – II, après environ 2 ans, 19,6% des patients avaient obtenu une réponse complète et le taux de survie sans progression à 2 ans était de 76%.  En février 2016, l’étude de phase III J-ALEX comparant l’Alectinib au Crizotinib a été interrompue prématurément car une analyse intermédiaire a montré que la survie sans progression était plus longue avec l’alectinib. En novembre 2017, la FDA a approuvé l’Alectinib pour le traitement de première intention des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique ALK-positif.  Ceci est basé sur l’essai ALEX de phase 3 le comparant au crizotinib. 

L’Alectinib est considéré comme un TKI de seconde génération contrairement au Crizotinib. Il pénètre bien la barrière hémato-encéphalique ce qui permet de prévenir les métastases cérébrales (en fonction du temps de fonctionnement du traitement). En France les TKI de seconde génération comme l’Alectinib ou le Brigatinib se sont imposés comme le standard de traitement en première ligne pour les cancers du poumon ALK.

Selon un article diffusé dans les actualités oncco-thoraciques d’avril-mai-juin du Congrès de Pneumologie en langue française par le Dr Michael Duruisseaux (Hospices Civils de Lyon), « le meilleur index thérapeutique, la SSP 2 à 3 fois supérieure et l’amélioration de la qualité de vie obtenus avec l’Alectinib et le Brigatinib comparés au Crizotinib positionnent ces deux médicaments comme les traitements de choix en 1ère ligne de traitement des cancers du poumon avec fusion ALK avancés ».

COMMENT AGIT l’ALECTINIB?

Alectinib bloque l’action d’une enzyme appelée Anaplasic Lymphoma Kinase. Des formes anormales de cette enzyme (en raison d’un défaut du gène qui la code) favorisent la croissance des cellules  cancéreuses. L’inhibition d’ALK bloque la voie de signalisation des cellules STAT3 et PI3K/AKT/mTOR et induit l’apoptose des cellules cancéreuses.

Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de l’ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant les récepteurs STAT3 et PI3K/AKT et à l’induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose). Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l’enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l’alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires. D’après les données précliniques, l’alectinib n’est pas un substrat de la protéine P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d’efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d’être retenu au sein du système nerveux central. Alectinib est lipophile et peut donc franchir passivement la barrière hémato-encéphalique pour y être distribué.

Alecensa peut ralentir ou stopper la croissance de ce cancer. Il peut également aider à diminuer le développement de ce cancer.

POSOLOGIE ( à titre informatif, demandez à votre médecin):

La posologie recommandée d’Alecensa est de 600 mg (4 gélules de 150 mg) deux fois par jour au cours d’un repas (posologie quotidienne totale de 1200 mg).

En cas d’insuffisance hépatique, la posologie peut être diminuée à 450 mg (gélules de 150mg) deux fois par jour au cours d’un repas (posologie quotidienne totale de 900mg). Certains patients du groupe ALK Positive ont même diminué la dose à 300Mg deux fois par jour.

En cas d’oubli d’une prise d’Alecensa, la dose omise doit être prise immédiatement sauf s’il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose (t 1/2 = 32.5h). Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose omise.

  • En cas de vomissement : ne pas prendre de prise supplémentaire, mais attendre la prise suivante
  • Gélules à avaler entières avec un verre d’eau, sans être ouvertes ni dissoutes ou dispersées
  • Gélules à prendre à heure fixe, au cours des repas
  • Conservation < 25°C, ne pas déconditionner les gélules dans un pilulier.
  • Ce médicament contient du lactose : déconseillé en cas d’intolérance, ou de syndrome de malabsorption.
  • Ce médicament contient aussi du Sodium : 48 mg par jour à la posologie habituelle ou 2,1 mmol), à prendre en compte en cas de régime hyposodé.
  • D’après un retour de membres d’ALK Positive ce médicament semble être mieux absorbé par l’organisme en mangeant des corps gras.

EFFETS SECONDAIRES POSSIBLES :

● Troubles hépatiques (hépatotoxicité) : Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant de débuter le traitement, puis toutes les 2 semainespendantles3premiers mois de votre traitement puis moins souvent.Ces analyses ont pour but de vérifier le bon fonctionnement de votre foie avec la prise d’Alecensa.

● Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition des signes suivants: coloration jaune de votre peau ou du blanc de vos yeux, douleur à droite de l’estomac,urines noires,démangeaisons de la peau, sensation de faim diminuée, nausées, vomissements,sensation de fatigue, saignements ou apparition de bleus plus importante que normalement.

● Rythme cardiaque ralenti (bradycardie)

● Effacement des empreintes digitales : certains patients ont noté lors du passage des contrôles aux Etats-Unis l’effacement partiel de leurs empreintes digitales induisant une alertes auprès des policiers américains. Cet effet secondaire semble assez rare.

● Inflammation du poumon (pneumopathie) : durant le traitement, Alecensa peut entraîner des gonflements(inflammation) des poumons sévères ou pouvant menacer le pronostic vital. Les signes peuvent être similaires à ceux d’un cancer du poumon. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de nouveaux symptômes ou d’aggravation des symptômes existants notamment une difficulté à respirer, un essoufflement, une toux avec ou sans mucus ou une fièvre.

● Douleurs sévères des muscles, sensibilité et faiblesse (myalgies). Votre médecin vous fera des tests sanguins toutes les 2 semaines durant le premier mois et au besoin pendant le traitement par Alecensa. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de nouveaux signes ou d’aggravation de signes liés aux problèmes musculaires, dont des douleurs inexpliquées des muscles ou des douleurs musculaires qui ne disparaissent pas, des sensibilités ou des faiblesses..

●Sensibilité au soleil : ne vous exposez pas au soleil pendant toute la durée du traitement par Alecensa et jusqu’à au moins 7 jours après l’arrêt du traitement.Vous aurez besoin d’appliquer une protection solaire et un baume pour les lèvres avec un indice de protection de 50 ou plus pour vous aider à vous protéger des coups de soleil. De nombreux problèmes de brulures ont été exposés par les membres français du groupe ALK Together et du groupe américain ALK Positive.

● Trouble de la parole (difficulté à trouver ses mots), perte de la mémoire immédiate, effet tête en l’air (effets secondaires rapportés par les membres français Alk Together et les membres américains d’ALK Positive aux Etats-Unis).

Voir https://www.pneumotox.com/drug/view/1040/alectinib

SUIVI DES PATIENTS :

Des prises de sang sont en général prescrites tous les mois pour analyser l’évolution et l’impact du médicaments sur le foie et les reins. Des analyses de sang intermédiaires (tous les 15 jours) peuvent également être demandées pour un suivi plus fin des impacts hépatiques et rénaux.

NOTICES:

ETUDES SUR L’ALECTINIB :

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